Alfaepoetina para o tratamento de pacientes adultos com Síndrome Mielodisplásica de Baixo Risco / Epoetin alfa for the treatment of adult patients with Low-Risk Myelodysplastic Syndrome

INTRODUÇÃO: A SMD é uma neoplasia hematológica que inclui um grupo heterogêneo de doenças clonais da células-tronco hematopoiéticas (CTH) caracterizadas por hematopoiese ineficaz, citopenia(s) no sangue periférico e com potencial para evoluir para leucemia mieloide aguda. A presença de citopenia(s) no sangue periférico, definida(s) como hemoglobina < 10g/L, contagem absoluta de neutrófilos < 1,8x109 /L, e/ou plaquetas, < 100x109 /L, associada a alterações displásicas no sangue periférico e medula óssea, na ausência de outras doenças sistêmicas que justifiquem a(s) citopenia(s), são fundamentais para o diagnóstico e classificação desse grupo de doenças. Alfaepoetina é uma eritropoietina humana recombinante, que é quase idêntica ao hormônio eritropoietina endógeno (EPO). A alfaepoetina induz a eritropoiese de uma maneira dependente da dose, mas não afeta a expectativa de vida dos eritrócitos. A presente análise objetiva avaliar a ampliação de uso da alfaepoetina para o tratamento de pacientes adultos com SMD-BR e anemia, que já é utilizada no Brasil para outras indicações. Pergunta: "Para pacientes adultos com SMD-BR, o uso da alfaepoetina quando comparada ao suporte transfusional é seguro, eficaz e custo-efetivo?" Evidências clínicas: Dois ensaios clínicos randomizados (ECR), que utilizaram alfaepoetina subcutânea comparada com grupos placebos, foram selecionados a partir de uma busca bibliográfica conduzida nas bases PubMed, EMBASE e Cochrane Reviews. Uma metanálise foi realizada considerando esses dois estudos, totalizando 123 pacientes incluídos no grupo intervenção e 80 pacientes incluídos no grupo controle. Como resultado, a resposta eritroide alcançada foi de 33,3% no grupo intervenção e 7,5% no grupo controle, levando a um risco relativo (RR) de 4,34 (IC95% 1,91-9,85). Além da resposta eritroide a metanálise avaliou a segurança da alfaepoetina, obtendo valores semelhantes de eventos adversos no grupo intervenção e controle, alcançando RR de 0,96 (IC95% 0,69-1,34). Apenas um estudo avaliou a qualidade de vida, e não houve diferença nesse desfecho entre os grupos em qualquer período. Entretanto, a qualidade de vida na semana 24 foi significativamente diferente entre os pacientes que responderam à alfaepoetina e o grupo placebo (Escore do índice EQ-5D p = 0,034). A qualidade da evidência, segundo o GRADE, foi classificada como moderada para todos os desfechos, com exceção da sobrevida, para qual não se obteve resultados na literatura. Avaliação econômica: Foi realizada uma análise de custo-efetividade por meio de árvore de decisão com cinco anos de horizonte temporal, comparando alfaepoetina com o suporte transfusional. Como resultados, observou-se uma redução de custos de R$ 7.659,52/ano por paciente e uma Razão de Custo-Efetividade Incremental (RCEI) de - R$ 294,38 com alfaepoetina, havendo economia, já que o medicamento é mais eficaz e tem menor custo de tratamento na SMD-BR. Além disso, a análise de sensibilidade determinística univariada, considerando maior preço da tecnologia ou redução no percentual de pacientes em tratamento de sobrecarga de ferro, confirmou que a utilização de alfaepoetina representa menor custo de tratamento. Análise de impacto orçamentário: Nos três cenários apresentados a incorporação da alfaepoetina resulta em economia de recursos de até 51,9%, em relação ao cenário referência (suporte transfusional). Em cinco anos, a incorporação da alfaepoetina pode gerar economia de recursos de até R$ 321 milhões. Na análise de sensibilidade univariada, considerando-se dois cenários apresentados, há economia de recursos entre R$ 32 milhões e R$ 55 milhões, em cinco anos. Monitoramento do Horizonte Tecnológico: Foram identificados dois medicamentos no horizonte tecnológico, tais como luspatercept, aprovado em 2020 no FDA e na EMA para o tratamento de anemia em adultos com SMD de risco muito baixo a intermediário e que falharam aos estimulantes de eritropoiese, mas sem registro na Anvisa para qualquer indicação; e roxadustat, aprovado na EMA em 2021 para o tratamento de anemia em pacientes com insuficiência renal crônica, mas sem registro na Anvisa e FDA para qualquer indicação. Considerações finais: A evidência considerada foi composta por dois ECR de qualidade moderada de acordo com o GRADE, sendo que ambos estudos apresentam resultados favoráveis quanto ao desfecho resposta eritroide e segurança, conforme metanálise condizida. A análise de custo-efetividade encontrou que em relação ao suporte transfusional, o uso da alfaepoetina proporcionaria a redução de custos de R$ 7.659,52/ano por paciente e que a RCEI com o uso da alfaepoetina foi de - R$ 294,38, ou seja, há uma economia com o uso dessa tecnologia para o tratamento da SMD-BR. Na avaliação de impacto orçamentário, a incorporação da alfaepoetina resulta em economia de recursos de até 51,9% (até R$ 321 milhões), em relação ao cenário referência (suporte transfusional). Recomendação preliminar da Conitec: O Plenário da Conitec, em sua 104ª Reunião Ordinária, no dia 08 de dezembro de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da alfaepoetina para o tratamento de pacientes com Síndrome Mielodisplásica de Baixo Risco com indicação de uso no SUS. Os membros da Conitec consideraram os resultados apresentados (resposta eritroide, qualidade de vida, segurança e avaliação econômica), bem como os argumentos relacionados ao acesso ao medicamento, levantados pelo Plenário, para tomar essa decisão. Consulta pública: A Consulta Pública nº 119 foi realizada entre os dias 28/12/2021 e 17/01/2022. Foram recebidas 45 contribuições, sendo 10 técnico-científicas e 35 sobre experiência ou opinião. Em geral, todas as contribuições concordaram com a recomendação inicial da Conitec, principalmente reforçando a necessidade de ampliação de uso do medicamento. Assim, o Plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. Recomendação final da Conitec: O Plenário da Conitec, em sua 105ª Reunião Ordinária, no dia 09 de fevereiro de 2022, deliberou por maioria simples recomendar a ampliação de uso da alfaepoetina para o tratamento de pacientes com Síndrome Mielodisplásica de Baixo Risco conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Os membros da Conitec consideraram que as evidências científicas sobre o medicamento demonstratam que sua ampliação de uso no SUS seria benéfica aos pacientes com SMD-BR. Além disso, deliberou-se que o presente Relatório de Recomendação seja encaminhado à Anvisa ao final do processo, com o intuito de se esclarecer questões relativas à utilização da alfaepoetina para o tratamento da SMD-BR no Brasil, do ponto de vista regulatório. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 694/2022. Decisão: Ampliar o uso da alfaepoetina para o tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo risco, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 45, publicada no Diário Oficial da União nº 95, seção 1, página 88, em 20 de maio de 2022.

Evaluation of the Efficacy of Cyclosporin A Combined with Recombined Human Erythropoietin in the Treatment of Patients with Chronic Aplastic Anemia / 中国医学科学院学报

Objective To compare the efficacy and safety of cyclosporin A(CsA)and CsA combined with recombined human erythropoietin(rhEPO)in the treatment of patients with chronic aplastic anemia(CAA).Methods Data of 79 patients with CAA treated at Department of Hematology,PUMC Hospital between January 2016 and June 2018 were collected for retrospective analysis.Forty-five patients were treated with CsA+rhEPO,and the other 34 patients with CsA alone.All the enrolled patients were treated for at least 1.5-2.0 years and followed for at least 1.0 year.The efficacy,side effects,long-term outcomes were compared between the two groups,and factors that may influence the efficacy were analyzed.Results The patients treated with CsA+rhEPO included 14 males and 31 females,with a median age of 43(19,73)years old.The median treatment duration of CsA and rhEPO was 26(12,38)and 4(3,6)months,respectively,and the median followed-up time was 24(12,42)months.The patients treated with CsA alone included 16 males and 18 females,with a median age of 36(16,85)years old.The median CsA treatment duration was 24(12,40)months and the median follow-up time was 25(12,40)months.There was no statistical difference in baseline characteristics between the two groups(all

Guía de práctica clínica para la prevención, diagnóstico y manejo de la retinopatía de la prematuridad / Clinical practice guideline for the prevention, diagnosis and management of retinopathy of prematurity

La Retinopatía de la Prematuridad (ROP por sus siglas en inglés) es un trastorno retiniano vasoproliferativo y una de las causas principales de ceguera prevenible en niños (1). La ROP afecta a recién nacidos prematuros (RNP) y está asociada a la administración inadecuada de oxígeno (2). El Seguro Social de Salud (EsSalud) priorizó la realización de la presente guía de práctica clínica (GPC) con la finalidad de establecer lineamientos basados en evidencia para gestionar de la mejor manera los procesos y procedimientos asistenciales de las presentes condiciones clínicas. Esta GPC fue realizada por la Dirección de Guías de Práctica Clínica, Farmacovigilancia y Tecnovigilancia del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) de EsSalud.

Utilidad de la eritropoyetina en el paciente quemado grave con anemia. Revisión del tema / Usefulness of erythropoietin in seriously burned patient with anemia. Topic review

RESUMEN Fundamento: La quemadura grave representa el tipo de agresión biológica más severo que puede sufrir el organismo y ponen en peligro la vida del paciente por el permanente riesgo de sepsis y falla multisistémica progresiva. La anemia incide en la morbilidad y mortalidad del quemado en estado grave; su tratamiento ha pasado por diversos momentos en la historia y su corrección depende de las transfusiones sanguíneas que aumentan el riesgo de complicaciones y reacciones adversas. Objetivo: Actualizar los conocimientos sobre la utilidad de la eritropoyetina en el tratamiento de la anemia en el quemado grave. Desarrollo: La gravedad de la quemadura está determinada por la intensidad de la temperatura y la duración de la exposición. La anemia es una de las complicaciones más frecuentes en los quemados graves y su tratamiento en ocasiones se limita al uso de transfusiones de sangre, sin embrago la eritropoyetina es una alternativa terapéutica; pertenece a la familia de las citoquinas, alcanza la médula ósea, donde estimula células progenitoras cuyo objetivo es lograr su transformación en eritrocitos. La administración de eritropoyetina humana recombinante en el paciente quemado grave con anemia se considera eficaz, ya que al estimular los mecanismos de la eritropoyesis, produce una elevación paulatina pero mantenida del hematocrito acompañándose de otros efectos beneficiosos. Conclusiones: La eritropoyetina humana por sus características farmacológicas, se muestra como una opción de tratamiento para el paciente quemado grave con anemia al permitir la recuperación de manera sostenida de los valores de hemoglobina con un mínimo de complicaciones, disminuye el uso de transfusiones de sangre que pueden aumentar la morbilidad de estos enfermos.

ABSTRACT Background: The serious burn represents the most severe type of biological aggression the body can suffer and endangers the patient's life due to the permanent risk of sepsis and progressive multisystem failure. Anemia affects the morbidity and mortality of seriously burned patient in serious condition; its treatment has gone through different moments in history and its correction depends on blood transfusions that increase the risk of complications and adverse reactions. Objective: To update knowledge about the usefulness of erythropoietin in the treatment of anemia in seriously burned patient. Development: The severity of the burn is determined by the intensity of the temperature and the duration of the exposure. Anemia is one of the most frequent complications in seriously burned patient and its treatment is sometimes limited to the use of blood transfusions. However, erythropoietin is a therapeutic alternative; it belongs to the family of cytokines, reaches the spinal cord, where it stimulates progenitor cells with the objective of achieving their transformation into erythrocytes. The administration of recombinant human erythropoietin in seriously burned patient with anemia is considered effective, since by stimulating the mechanisms of erythropoiesis, it produces a gradual but sustained elevation of the hematocrit accompanied by other beneficial effects. Conclusions: Human erythropoietin, due to its pharmacological characteristics, is shown as a treatment option for seriously burned patient with anemia by allowing the sustained recovery of hemoglobin values with a minimum of complications, reducing the use of blood transfusions that can increase the morbidity of these patients.

Pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies in patients on hemodialysis: a report of two cases and a literature review / Aplasia pura de células vermelhas e anticorpo antieritropoietina em pacientes de hemodiálise: relato de dois casos e revisão da literatura

ABSTRACT Introduction: Anemia is a frequent multifactorial complication of CKD seen in patients on dialysis derived mainly from impaired erythropoietin (EPO) production. A less common cause of anemia in individuals with CKD is pure red cell aplasia (PRCA) secondary to the production of anti-EPO antibodies. Objective: This paper aimed two describe two cases of PRCA secondary to the production of anti-EPO antibodies including choice of treatment, patient progression, and a literature review. Materials: This study included the cases of two patients with CKD on hemodialysis with severe anemia in need of specific investigation and management. Results: Patient 1 with CKD secondary to hypertension treated with EPO for 7 months showed persistent decreases in hemoglobin (Hb) levels despite the subcutaneous administration of increasing doses of EPO; the patient required recurring blood transfusions. Workup and imaging tests were negative for the main causes of anemia in individuals with CKD on dialysis. Patient 2 with CKD secondary to adult polycystic kidney disease had been taking EPO for 2 years. The patient developed severe abrupt anemia the month he was started on HD, and required recurring transfusions to treat the symptoms of anemia. Workup and imaging findings were inconclusive. Specific laboratory tests confirmed the patients had anti-EPO antibodies. After six months of immunosuppressant therapy (corticosteroids + cyclosporine) the patients were stable with Hb > 9.0 g/dl. Conclusion: PRCA is a rare condition among patients on dialysis treated with rhEPO and should be considered as a possible cause of refractory anemia. Treating patients with PRCA may be challenging, since the specific management and diagnostic procedures needed in this condition are not always readily available.

RESUMO Introdução: Anemia é complicação frequente da Doença Renal Crônica (DRC) em pacientes dialíticos. Apresenta caráter multifatorial principalmente pela insuficiente produção de eritropoietina (EPO). Situação rara causadora de anemia na DRC é Aplasia Pura de Células Vermelhas (APCV), em decorrência da produção de anticorpos anti-EPO. Objetivo: Descrever 2 casos de APCV com formação de anticorpos anti-EPO, sua abordagem clínica, evolução e revisão de literatura. Métodos: Dois pacientes em hemodiálise que desenvolveram anemia grave, necessitando investigação e manejo específico. Resultados: Paciente nº 1: feminina, 75 anos, DRC secundária à hipertensão arterial. Após 7 meses com EPO desenvolveu queda persistente em valores de hemoglobina (Hb) mesmo com incremento em doses EPO SC, necessitando transfusões de sangue recorrentes. Extensa investigação laboratorial e de imagem resultou negativa para principais causas de anemia. Paciente nº 2: masculino, 66 anos, DRC secundária à DRPA, há 2 anos em uso de EPO. No mês de entrada em HD desenvolveu anemia severa, também exigindo transfusões recorrentes para tratamento da anemia sintomática. Extensa investigação laboratorial e por imagem, sem chegar a uma conclusão definitiva. Em ambos os casos a presença de anticorpos anti-EPO foi confirmada por exames laboratoriais específicos. Terapia imunossupressora resultou em estabilização do quadro e Hb > 9,0 g/dl em ambos os pacientes, 6 meses após início do tratamento. Conclusão: APCV é condição rara entre pacientes dialíticos que recebem EPOHuR e deve ser lembrada como causa de anemia refratária. Seu manejo específico e diagnóstico laboratorial nem sempre acessível, tornando desafiadora a condução dos casos para o nefrologista.

Evaluation of the effects of erythropoietin and interleukin-6 in rats submitted to acute spinal cord injury

OBJECTIVE: To evaluate the effects of interleukin-6 (IL-6) and erythropoietin (EPO) in experimental acute spinal cord injury (SCI) in rats. METHODS: Using standardized equipment, namely, a New York University (NYU) Impactor, a SCI was produced in 50 Wistar rats using a 10-g weight drop from a 12.5-mm height. The rats were divided into the following 5 groups of 10 animals each: "Group EPO", treated with erythropoietin only; "Group EPO + IL-6", treated with both substances; "Group IL-6", receiving IL-6 administration only; "Group Placebo", receiving a placebo solution; and "Group Sham", submitted to an incomplete procedure (only laminectomy, without SCI). All drugs and the placebo solution were administered intraperitoneally for three weeks. The animals were followed up for 42 days. Functional motor recovery was monitored by the Basso, Beattie, and Bresnahan (BBB) scale on days 2, 7, 14, 21, 28, 35 and 42. Motor-evoked potential tests were performed on the 42nd day. Histological analysis was performed after euthanasia. RESULTS: The group receiving EPO exhibited superior functional motor results on the BBB scale. IL-6 administration alone was not superior to the placebo treatment, and the IL-6 combination with EPO yielded worse results than did EPO alone. CONCLUSIONS: Using EPO after acute SCI in rats yielded benefits in functional recovery. The combination of EPO and IL-6 showed benefits, but with inferior results compared to those of isolated EPO; moreover, isolated use of IL-6 resulted in no benefit.

Effect of carbamylated erythropoietin on neuronal apoptosis in fetal rats during intrauterine hypoxic-ischemic encephalopathy

BACKGROUND: Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a common disease that occurs during the perinatal period. The primary cause of neonatal HIE is related to fetal intrauterine anoxia. Carbamylated erythropoietin (CEPO), a derivative of erythropoietin (EPO), does not exert any erythropoietic effect; however, the neuroprotective effects resemble those of EPO. Previous studies have shown the potential benefits of CEPO on the central nervous system. The present study aimed to investigate the role of CEPO in neuronal apoptosis during intrauterine HIE and the underlying mechanisms. RESULTS: To validate our hypothesis, we established an intrauterine HIE model by occluding the bilateral uteroovarian arteries of pregnant Sprague-Dawley rats. Compared to the I/R group, neuronal apoptosis in the CEPO group was significantly lower at 4, 12, 24, and 48 h (P < 0.05). CEPO significantly inhibited CC3 expression (P < 0.05) during the early-stages after ischemia-reperfusion (0.5, 4, 8, 12 and 24 h), upregulated Bcl-2 expression, and downregulated Bax expression at 4, 8, 12, and 24 h (P < 0.05). CONCLUSIONS: Carbamylated erythropoietin pretreatment inhibited the expression of proapoptotic protein CC3 in brain and regulated the Bcl-2/Bax ratio, resulting in reduced neuronal apoptosis and thus resulting in a protective effect on intrauterine HIE.

Fosfatasa alcalina ósea sérica elevada no mediada por metástasis en un paciente con cáncer renal / Elevated bone alkaline phosphatase not mediated by metastasis in a patient with renal cancer

Presentamos un paciente de 63 años con cáncer renal y aumento de fosfatasa alcalina sérica de tipo óseo de acuerdo con su reactividad con anticuerpos monoclonales específicos. Se descartaron las causas conocidas de aumento de la isoenzima, incluyendo metástasis óseas. Los niveles enzimáticos cayeron abruptamente con la remoción del tumor, por lo que consideramos a este último como su origen. Diversas isoenzimas de fosfatasa alcalina pueden ser producidas y secretadas por tumores como manifestación paraneoplásica. El conocimiento de esto puede, en ocasiones, orientarnos hacia la presencia de una neoplasia oculta. Además, los cambios en los niveles séricos de esas isoenzimas pueden ser indicadores de respuesta al tratamiento o de recidiva tumoral. (AU)

A 63-year old man was seen in the outpatient clinic because of renal cancer and elevation in bone alkaline phosphatase measured by monoclonal antibodies assay. Known causes of bone isoenzyme augmentation, including bone metastases, were ruled out. The tumoral origin of the isoenzyme was diagnosed because after removal of the tumor the enzymatic levels fell sharply. Several alkaline phosphatase isoenzymes can be produced and secreted by tumors as a paraneoplasic manifestation and their elevation could be a manifestation of an occult neoplasia. Furthermore the monitoring of their blood levels can be useful means of treatment response and a tool to monitoring recurrence if a sharp decrease after removal of the tumor is observed. (AU)

Eritropoyetina como agente eritropoyético y no eritropoyético: consideraciones terapéuticas / Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin: therapeutic considerations / Eritropoietina como agente eritropoiético e não eritropoiético: considerações terapêuticas / Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin: therapeutic considerations

La producción de glóbulos rojos es controlada continuamente para suplir la desaparición de las células envejecidas y garantizar un aporte de oxígeno adecuado a todo el organismo. La citoquina pleitrópica eritropoyetina (Epo), originalmente definida por su rol en la eritropoyesis para prevenir la muerte programada de progenitores eritroides en la médula ósea, ha demostrado un rol antiapoptótico protector sobre diversos tejidos no hematopoyéticos. A la reconocida eficacia del tratamiento con eritropoyetina recombinante humana (rhuEpo) para contrarrestar la anemia que acompaña a patologías muy diversas, se agregan algunos aspectos que impiden lograr los resultados terapéuticos esperados, ya sea por resistencia al tratamiento o por el desarrollo de efectos adversos. Con el fin de prevenir estos efectos, así como reducir las dosis de rhuEpo en tratamientos crónicos se han desarrollado nuevos agentes que presentan modificaciones estructurales de la Epo, o bien alteraciones en las propiedades/actividad de la Epo nativa. Dado que, actualmente, los resultados sobre los efectos de la Epo sobre morbilidad/ mortalidad en diversas patologías no están suficientemente claros, nuevas investigaciones serán útiles para resolver dudas sobre la efectividad de la eritropoyetina y sus derivados o agentes alternativos con el fin de proveer bases sólidas para el desarrollo de ensayos clínicos concluyentes.

Erythropoietin (Epo), the cytokine required for promoting erythropoiesis through the proliferation and differentiation of erythroid cells, has been reported to act as a pleiotropic cytokine beyond the hematopoietic system. In contrast with the potentially beneficial effects attributed to recombinant human erythropoietin (rhuEpo), research has advanced to indicate that mortality and morbidity rates are increased in some patient groups when treated with rhuEpo. Some cardiac and systemic conditions may predispose to adverse events, and other factors, such as proinflammatory agents, may lead to resistance to erythropoietin treatment. Many compounds are currently under investigation in order to avoid these unwanted effects and to reduce the rhuEpo dose during chronic therapies. They are either erythropoiesis-stimulating agents different from erythropoietin or structurally modified erythropoietins with altered properties and activities. In recent reports, contrasting data have raised several concerns regarding the effectiveness of erythropoietin treatment to prevent adverse events. Therefore, much investigation is needed to provide a solid basis for the development of conclusive clinical trials.

A produção de glóbulos vermelhos é controlada continuamente para suprir o desaparecimento das células envelhecidas e garantir uma contribuição de oxigênio adequado a todo o organismo. A citocina pleiotrópica eritropoietina (Epo), originalmente definida por seu papel na eritropoiese para prevenir a morte programada de progenitores eritroides na medula óssea, tem demonstrado um papel anti-apoptótico protetor sobre diversos tecidos não hematopoiéticos. Adicionam-se à reconhecida eficácia do tratamento com eritropoietina recombinante humana (rhuEpo), para contra-arrestar a anemia que acompanha patologias muito diversas, alguns aspectos que impedem alcançar os resultados terapêuticos esperados, quer seja por resistência ao tratamento ou pelo desenvolvimento de efeitos adversos. Com o fim de prevenir estes efeitos, bem como reduzir as doses de rhuEpo em tratamentos crônicos foram desenvolvidos novos agentes que apresentam modificações estruturais da Epo, ou então alterações nas propriedades/atividade da Epo nativa. Devido a que, atualmente, os resultados sobre os efeitos da Epo sobre morbidade/mortalidade em diversas patologias não estão suficientemente claros, novas pesquisas serão úteis para resolver dúvidas sobre a efetividade da eritropoietina e seus derivados ou agentes alternativos visando a fornecer bases sólidas para o desenvolvimento de ensaios clínicos concludentes.

Efectividad y seguridad del uso de ior® EPOCIM en pacientes en prediálisis Ensayo clínico / Effectiveness and safety in the use of ior® EPOCIM in predialysis patients:Clinical trial

Introducción: El ior® EPOCIM (eritropoyetina humana recombinante) es un medicamento cubano que se produce en el Centro de Inmunología Molecular, el cual ha resultado ser seguro y no se han reportado eventos adversos graves asociados a su uso en pacientes dialíticos; sin embargo, en pacientes en prediálisis la información divulgada sobre su uso es insuficiente. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad de ior® EPOCIM en pacientes con Enfermedad Renal Crónica en prediálisis, estadios 3 y 4: Material y Métodos: Se realizó un ensayo clínico multicéntrico, abierto, no aleatorizado, fase IV, que incluyó una muestra de 242 pacientes con y sin anemia. Durante 12 meses se evaluó el tratamiento con iorâ EPOCIM, dosis inicial de 30 U/Kg/dosis e incrementó según respuesta hematológica hasta 150 U/Kg/dosis, para lograr estabilización de la hemoglobina entre 10,5-12,5 g/dl y/o hematocrito entre 33-36 por ciento. Resultados: La hemoglobina inicial promedio fue 10 ± 1,5 g/dl, se incrementó rogresivamente hasta el cuarto mes, estabilizando su valor en 11,7 ± 1,2 g/dl, y el hematocrito tuvo similar comportamiento. La función renal se mantuvo estable; la calidad de vida mejoró; hubo mayor beneficio en las escalas de rol físico y salud general. Se reportaron 147 eventos adversos; tuvieron alguna relación causal 13,6 por ciento. El evento más frecuente fue la hipertensión arterial. Ninguna muerte estuvo relacionada con el producto. Conclusiones: El ior® EPOCIM fue seguro y efectivo en los pacientes estudiados con Enfermedad Renal Crónica en prediálisis, estadios 3 y 4(AU)

Introduction: The ior® EPOCIM (human recombinant erythropoietin) is a Cuban medicament produce by the Molecular Immunology Center, which result safety, not being adverse results associated to its use in dialytic patients, but regarding predialysis patients the disclosed information is not enough. Objective: To evaluate effectiveness and safety of ior® EPOCIM in patients with Chronic Kidney Disease (CKD) in pre-dialysis, stages 3 and 4. Material and Methods: Was performed a multicenter, opened, non-randomized phase IV clinical trial, which included 242 patients with and without anemia. During a 12 months period was evaluated the treatment with iorâ EPOCIM, with an initial dose of 30 U/kg/dose; and them increase according to the hematologic response up to a dose of 150 U/Kg/ to achieve the hemoglobinas stabilization between 10.5-12.5 g/dL and/or hematocrit between 33-36 percent. Results: The initial mean value for hemoglobin was 10 (SD ± 1.5 g / dl) it gradually increased until the 4th month stabilizing its value in 11.7 (SD ± 1.2 g / dl); hematocrit had similar behavior. Renal function remained stable. The life quality improved, was a greater benefit in the scale of the physical role and general health. 147 adverse events were reported; they had some causal relationship 13.6 percent. The most frequent event was hypertension (44.9 percent). No death was related with the product. Conclusions: ior® EPOCIM was safe and effective in this population(AU)

Effects of ganglioside G(M1) and erythropoietin on spinal cord lesions in rats: functional and histological evaluations

OBJECTIVE: To evaluate the functional and histological effects of ganglioside G(M1) and erythropoietin after experimental spinal cord contusion injury. METHODS: Fifty male Wistar rats underwent experimental spinal cord lesioning using an NYU-Impactor device and were randomly divided into the following groups, which received treatment intraperitoneally. The G(M1) group received ganglioside G(M1) (30 mg/kg); the erythropoietin group received erythropoietin (1000 IU/kg); the combined group received both drugs; and the saline group received saline (0.9%) as a control. A fifth group was the laminectomy group, in which the animals were subjected to laminectomy alone, without spinal lesioning or treatment. The animals were evaluated according to the Basso, Beattie and Bresnahan (BBB) scale, motor evoked potential recordings and, after euthanasia, histological analysis of spinal cord tissue. RESULTS: The erythropoietin group had higher BBB scores than the G(M1) group. The combined group had the highest BBB scores, and the saline group had the lowest BBB scores. No significant difference in latency was observed between the three groups that underwent spinal cord lesioning and intervention. However, the combined group showed a significantly higher signal amplitude than the other treatment groups or the saline group (p<0.01). Histological tissue analysis showed no significant difference between the groups. Axonal index was significantly enhanced in the combined group than any other intervention (p<0.01). CONCLUSION: G(M1) and erythropoietin exert therapeutic effects on axonal regeneration and electrophysiological and motor functions in rats subjected to experimental spinal cord lesioning and administering these two substances in combination potentiates their effects.

Anemia em pacientes submetidos à diálise peritoneal ambulatorial: prevalência e fatores associados / Anemia in patients undergoing ambulatory peritoneal dialysis: prevalence and associated factors

Resumo Introdução: A anemia é uma complicação frequente em pacientes em diálise e poucos estudos avaliaram sua ocorrência em pacientes submetidos à diálise peritoneal (DP). Objetivo: Este estudo teve como objetivo investigar a prevalência e fatores associados à presença de anemia em pacientes submetidos à DP de um único centro onde havia acesso irrestrito a agentes estimulantes da eritropoiese (AEE) e a suplementação de ferro intravenoso. Métodos: Estudo transversal que analisou variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais de 120 pacientes. Anemia foi definida como hemoglobina (Hb) < 11g/dl. Resultados: Os pacientes estavam em DP por 17 meses, sendo 86% automatizada. A idade média foi de 58 ± 16,5 anos, 52% dos pacientes eram do sexo feminino e 29% diabéticos. Anemia esteve presente em 34 pacientes (28%). Quando comparados com pacientes sem anemia, aqueles com anemia recebiam maior dose de ferro (p = 0,02) e apresentavam menores triglicérides (p = 0,01). A Hb se correlacionou negativamente com as doses de ferro (r = -0,20;p = 0,03) e AEE (r = -0,23; p = 0,01), e positivamente com albumina (r = 0,38; p = 0,01), triglicérides (r = 0,24; p = 0,01) e índice de saturação da transferrina (r = 0,20; p = 0,03). Na análise múltipla, a concentração de albumina (coefβ = 0,84; 95% IC = 0,381,31;p < 0,001) e a dose de AEE (coefβ = -0,06; 95% IC = 0,00-0,00; p = 0,02) foram associadas de forma independente com a Hb. Conclusões: No presente estudo, anemia foi observada em aproximadamente 30% dos pacientes em programa de diálise peritoneal, com uso irrestrito de AEE e suplementação intravenosa de ferro. A saturação de transferrina e o estado nutricional, avaliado pela albumina, foram os fatores independentes associados à concentração de hemoglobina nesta população.

Abstract Introduction: Anemia is a common complication in dialysis patients, scare studies have evaluated anemia in patients undergoing peritoneal dialysis (PD). Objective: This study aimed to investigate the prevalence of anemia and its associated factors in patients undergoing PD in a single center where patients have free access to agents stimulating erythropoiesis (ESA) and intravenous iron supplementation. Methods: Cross-sectional study analyzing the demographic, clinical and laboratory variables of 120 patients. Anemia was defined as hemoglobin (Hb) < 11 g/dl. Results: Patients were on PD for 17 months, and the majority of them (86%) received automated PD. The mean age was 58 ± 16.5 years, and 52% were female and 29% were diabetes. Anemia was present in 34 (28%) patients. When compared with those without anemia, patients with anemia received a higher dose of iron (p = 0.02) and had a lower concentration of triglycerides (p = 0.01). Hb levels correlated negatively with iron (r = -0.20;p = 0.03) and ESA (r = -0.23; p = 0.01) doses and positively with albumin (r = 0.38; p = 0.01), triglycerides (r = 0.24; p = 0.01) and transferrin saturation (r = 0.20; p = 0.03). In multiple analyses, only the albumin concentration (beta = 0.84; 95% IC = 0.38-1.31;p < 0.001) and ESA dose (beta = -0.06; 95% IC = 0.00-0.00; p = 0.02) were independently associated with Hb levels. Conclusions: Almost 30% of PD patients had anemia, even with free access to erythropoietin and intravenous iron. The transferrin saturation and nutritional status assessed by albumin, were the factors associated with the occurrence of anemia in this population.

Inflamação e má resposta ao uso de eritropoetina na doença renal crônica / Inflammation and poor response to treatment with erythropoietin in chronic kidney disease

Resumo A prevalência da doença renal crônica (DRC) tem aumentado nos últimos anos e vários fatores estão associados à instalação e progressão da DRC, tais como obesidade, hipertensão arterial e diabetes mellitus. Uma das complicações da DRC é a anemia causada principalmente pela deficiência de ferro e de eritropoetina (EPO). Um dos tratamentos para este tipo de anemia é uso de eritropoetina exógena. O paciente com DRC submetido à diálise apresenta um estado inflamatório crônico, provocando uma situação de má resposta à ação medular da EPO, causando anemia, desnutrição, agravamento da aterosclerose e aumento da mortalidade. O objetivo deste artigo foi revisar as evidências científicas referentes à associação da má resposta clínica ao uso de EPO e a presença de inflamação na DRC.

Abstract The prevalence of kidney chronic disease (CKD) has increased in recent years and several risk factors have been associated with the onset and progression of CDK, such as obesity, hypertension and diabetes mellitus. In addition, anemia is one of the complications of CRD, mainly by iron and erythropoietin (EPO) deficiency and the management of this situation is with exogenous erythropoietin, but patients undergoing dialysis present chronic inflammatory process followed by EPO resistance and anemia, malnutrition, worse of atherosclerosis and increased mortality ratio. The aim of this study was to review the association of erythropoietin resistance and chronic inflammatory process in patients with chronic renal disease.

Erythropoietin resistance in end-stage renal disease patient with gastric antral vascular ectasia / Resistência à eritropoetina em paciente com IRC e ectasia vascular gástrica

Abstract We observed a case of recombinant human erythropoietin resistance caused by Gastric Antral Vascular Ectasia in a 40-year-old female with ESRD on hemodialysis. Some associated factors such as autoimmune disease, hemolysis, heart and liver disease were discarded on physical examination and complementary tests. The diagnosis is based on the clinical history and endoscopic appearance of watermelon stomach. The histologic findings are fibromuscular proliferation and capillary ectasia with microvascular thrombosis of the lamina propria. However, these histologic findings are not necessary to confirm the diagnosis. Gastric Antral Vascular Ectasia is a serious condition and should be considered in ESRD patients on hemodialysis with anemia and resistance to recombinant human erythropoietin because GAVE is potentially curable with specific endoscopic treatment method or through surgical procedure.

Resumo Observou-se um caso de resistência à eritropoetina recombinante humana causada por Ectasia Vascular Antral Gástrica em uma mulher de 40 anos de idade, com doença renal terminal em hemodiálise. Alguns fatores associados, tais como a doença autoimune, hemólise, doenças cardíacas e hepáticas foram descartados no exame físico e exames complementares. O diagnóstico é baseado na história clínica e aspecto endoscópico de estômago em melancia. Os achados histológicos são proliferação fibromuscular e ectasia capilar com trombose microvascular da lâmina própria. No entanto, esses achados histológicos não são necessários para confirmar o diagnóstico. Ectasia Vascular Antral Gástrica é uma condição séria e deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal terminal em hemodiálise com anemia refratária e resistência à eritropoetina humana recombinante porque é potencialmente curável com o método de tratamento endoscópico específico ou através de procedimento cirúrgico.

Eritropoietina para doença falciforme / Erythropoietin for sickle cell disease

INTRODUÇÃO: Trata-se de solicitação da Coordenação Geral de Sangue e Hemoderivados (CGSH/Departamento de Atenção Hospitalar e de Urgência) para ampliação de uso do medicamento eritropoietina para o tratamento de anemia falciforme com ou sem crise (D57.0 e D57.1) e distúrbio falciforme heterozigoto duplo (D57.2). CONTEXTO: Doença falciforme (DF) e talassemia são hemoglobinopatias que afetam a produção de hemoglobinas. De um modo geral, a produção de hemoglobinas variantes na doença falciforme faz com que as células sofram o processo de falcização, e, com esse formato, tendem a bloquear o fluxo sanguíneo, causando anemia, dor e dano a diversos órgãos. Uma das principais complicações da doença falciforme é o comprometimento renal, situação que agrava a anemia. O tratamento de anemia grave em pacientes com doença falciforme tem atualmente como opções no SUS, duas abordagens: hidroxiureia, a qual nem sempre é eficaz em relação à anemia, e a transfusão regular, que pode ocasionar aloimunização, sobrecarga de ferro e hiper-hemólise em grávidas. A eritropoietina, hormônio liberado pelos rins com a função de regular a produção de células sanguíneas vermelhas, e consequentemente, manter a concentração de hemoglobina (Hb) constante, poderia ser uma opção para o tratamento de anemia, principalmente em pacientes que não toleram doses altas de hidroxiureia. TECNOLOGIA: Eritropoietina recombinante produzida por fermentação de células em biorreatores. É utilizada como estimulante da eritropoiese, sendo, portanto um produto antianêmico. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A partir da busca sistematizada foram encontrados e avaliados 16 estudos em pacientes com doença falciforme, dos quais, 7 avaliaram eritropoietina em pacientes com doença falciforme sem outras complicações, 7 em pacientes com comprometimento renal, 2 em grávidas e 1 em crianças. Os estudos, de um modo geral, foram muito heterogêneos em relação à dose de eritropoietina (400 a 3.000 U/Kg/semana), à associação de hidroxiueia e sulfato ferroso e aos resultados encontrados, além de terem incluído poucos pacientes. No maior estudo encontrado em pacientes com doença falciforme/doença renal (13 pacientes) foram utilizadas doses de 107 a 2.700 U/Kg/semana por 16 semanas e a hidroxiureia foi administrada antes, durante ou após o tratamento com EPO. A resposta encontrada foi aumento de hemoglobina, hemoglobina F e células-F. Os pesquisadores concluíram, que, apesar dos grupos tratados serem pequenos, com tratamentos heterogêneos, e definidos retrospectivamente, a EPO poderia ser útil nesse grupo de pacientes que não toleram doses de HU de 15 mg/kg, sendo que a adição de EPO poderia permitir dosagens maiores de HU. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir da busca sistematizada foram encontrados e avaliados 16 estudos em pacientes com doença falciforme, dos quais, sete avaliaram eritropoietina em pacientes com doença falciforme sem outras complicações, sete em pacientes com comprometimento renal, dois em grávidas e dois em crianças. Os estudos, de um modo geral, foram muito heterogêneos em relação à dose de eritropoietina (400 a 3.000 U/Kg/semana), à associação de hidroxirueia e sulfato ferroso e aos resultados encontrados, além de terem incluído poucos pacientes. No maior estudo encontrado em pacientes com doença falciforme associada à doença renal (13 pacientes) foram utilizadas doses de 107 a 2.700 U/Kg/semana por 16 semanas e a hidroxiureia foi administrada antes, durante ou após o tratamento com EPO. Como conclusão, a EPO poderia ser útil nesse grupo de pacientes que não toleram doses de HU de 15 mg/kg, sendo que a adição de EPO poderia permitir dosagens maiores de HU. Cabe ressaltar que, em busca por estudos em andamento no Clinical Trialsvii, foi encontrado um estudo realizado e finalizado em 2009 pelo NIH (Hydroxyurea and Erythropoietin to Treat Sickle Cell Anemia - Hidroxiureia e eritropoietina para o tratamento de anemia falciforme) que poderia ser mais conclusivo sobre os benefícios da EPO na doença falciforme. Entretanto, os resultados não foram publicados, e em contato com NIH, a informação foi de que os resultados ainda não foram analisados. Assim, diante dos estudos encontrados não se pôde concluir quais são os reais benefícios e danos do uso de eritropoietina no grupo de pacientes em questão, além de que os achados foram obtidos a partir de estudos observacionais e descritivos e de baixa qualidade metodológica. DELIBERAÇÃO FINAL: Na 34ª Reunião da CONITEC, realizada no dia 2 de abril de 2015, os membros do plenário deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da eritropoietina para tratamento da doença falciforme. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 114/2014. Ao fim da discussão, houve a recomendação para realização de estudo - fomentado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia da SCTIE - para avaliar a eficácia e segurança da EPO em pacientes com DF, e dependendo dos resultados, para padronizar seu uso no SUS. DECISÃO: PORTARIA Nº 22, de 8 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar a eritropoietina para o tratamento da doença falciforme no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Erythropoietin reduces the expression of myostatin in mdx dystrophic mice

Erythropoietin (EPO) has been well characterized as a renal glycoprotein hormone regulating red blood cell production by inhibiting apoptosis of erythrocyte progenitors in hematopoietic tissues. EPO exerts regulatory effects in cardiac and skeletal muscles. Duchenne muscular dystrophy is a lethal degenerative disorder of skeletal and cardiac muscle. In this study, we tested the possible therapeutic beneficial effect of recombinant EPO (rhEPO) in dystrophic muscles in mdx mice. Total strength was measured using a force transducer coupled to a computer. Gene expression for myostatin, transforming growth factor-β1 (TGF-β1), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) was determined by quantitative real time polymerase chain reaction. Myostatin expression was significantly decreased in quadriceps from mdx mice treated with rhEPO (rhEPO=0.60±0.11, control=1.07±0.11). On the other hand, rhEPO had no significant effect on the expression of TGF-β1 (rhEPO=0.95±0.14, control=1.05±0.16) and TNF-α (rhEPO=0.73±0.20, control=1.01±0.09). These results may help to clarify some of the direct actions of EPO on skeletal muscle.

Randomized double-blind clinical trial of a new human epoetin versus a commercially available formula for anemia control in patients on hemodialysis

OBJECTIVES: Anemia is a common complication among chronic kidney disease patients on hemodialysis, occurring mostly due to erythropoietin deficiency. This randomized noninferiority trial sought to compare the efficacy and safety of a new epoetin formulation developed by Bio-Manguinhos, a biologics manufacturer affiliated with the Brazilian government, with those of a commercially available product currently used in Brazil (a biosimilar epoetin formulation). METHODS: The sample size needed to enable demonstration of noninferiority with a statistical power of 85% for a between-group difference in hemoglobin levels of no more than 1.5 g/dL was calculated. In total, 74 patients were randomly assigned to receive the epoetin formulation from Bio-Manguinhos (n = 36) or the biosimilar epoetin formulation (n = 38) in a double-blind fashion. The inclusion criteria were current epoetin therapy and stable hemoglobin levels for at least 3 months prior to the study. The primary and secondary outcomes were mean monthly hemoglobin levels and safety, respectively. The dose was calculated according to international criteria and adjusted monthly in both groups according to hemoglobin levels and at the assistant physicians' discretion. Iron storage was estimated at baseline and once monthly. Clinicaltrials.gov: NCT01184495. RESULTS: The study was conducted for 6 months after randomization. The mean baseline hemoglobin levels were 10.9±1.2 and 10.96±1.2 g/dL (p = 0.89) in the Bio-Manguinhos epoetin and biosimilar epoetin groups, respectively. During the study period, there was no significant change in hemoglobin levels in either group (p = 0.055, ANOVA). The epoetin from Bio-Manguinhos was slightly superior in the last 3 months of follow-up. The adverse event profiles of the two formulations were also similar. CONCLUSIONS: The epoetin formulations tested in this study are equivalent in efficacy ...

Metabolismo do ferro na cardiomiopatia chagásica crônica: [Carta ao Editor] / Iron metabolism in chronic Chagas cardiomyopathy: [Letter to Editor]

É notória uma intensa resposta inflamatória em indivíduos infectados com adoença de Chagas (Trypanosoma cruzi), enfermidade crônica degenerativa na qual estão envolvidos eventos inflamatórios que atingem um dos principais órgãos-alvo, o coração, com demonstrados efeitos colaterais cardiometabólicos.1 De fato, segundo relatos de Pinto2 e confirmado em estudos, a deficiência de ferro potencializa o processo infeccioso, levando a acentuada piora no prognóstico dos pacientescom essa enfermidade.3 Análise feita em pacientes com insuficiência cardíaca revela alterações no metabolismo do ferro, sendo este fato intrínseco ao mecanismo patofisiológico da insuficiência cardíaca.4 O complexo questionamento paradoxal de um estudo de revisão Pinto2, chama a atenção e leva a hipóteses levantadas em outros estudos, em que a infecção pelo T. Cruzi ativa uma cascata imunológica. Nesse contexto, há um hormônio chamado hepcidina, que é estimulado por célulasespecíficas do sistema imunológico, tendo, portanto, participação nos mecanismos reguladores do metabolismo do ferro5. Diante disso, o paralelo entre o metabolismo do ferro descrito durante a resposta inflamatória perpassa pelo eixo hepcidina-IL-6 (citocina pró-inflamatória).